En el año de 1516, aparecieron las carabelas españolas en el río Pánuco, las mandaba el Cap. Don Francisco Hernández de Córdova, quien tras de costear el Seno Mexicano, se internó en el río.

Los huaxtecos se apercibían a defenderse contra de aquellos extraños visitantes, cuando éstos de retiraron sin internar nada en su contra.

En 1518 aparecieron nuevamente los españoles, esta vez mandados por Juan de Grijalva, reconociendo las márgenes del Pánuco trabando relaciones de comercio con sus moradores, y retirándose ante la actitud amenazante de los indígenas de Chila.

Es casi seguro que en este tiempo existía Tampico, y que tanto Hernández de Córdova como Grijalva pasaron frente a él, y fue con sus moradores con quienes realizaron algunas operaciones de comercio consistentes en cambio de baratijas sin valor, por otro.

Las expediciones mandadas por Garay a la conquista de Pánuco, fueron las que exploraron las costas de la Huasteca, enviando luego al Capitán Camargo a conquistar este país; pero Camargo provocó el enojo de los indígenas quienes exterminaron a sus contingentes. En 1519 Garay envió una nueva expedición mandada por Álvarez de Pineda, llevando cien soldados y 15 familias para colonizar, pero fue aniquilado por los indígenas de Chila; igual suerte corrieron los refuerzos que se le enviaron al mando del Cap. Ruiz de Asís.

Ante los fracasos, Garay que propuso personalmente la conquista, poniéndose a la cabeza de una nueva expedición.

No fue Garay el conquistador de la Huaxteca, sino Cortés, quien después de haber tomado la ciudad de México, y organizado su Gobierno, temeroso de que Garay se le adelantara, se puso al frente de un ejército compuesto de 120 caballos, trescientos peones y cuarenta mil indios tlaxcaltecas y mexicanos, dirigiéndose al Pánuco por el camino de Huejutla, Tantoyuca, Ozuluama, Tempoal, Chila, Tampico y Pánuco.

Los huaxtecos dieron batalla a Cortés ene l desfiladero de Coscatlán, en donde se libró un reñido combate, siendo derrotados por los indígenas que pudieron, sin embargo, retirarse a seguir luchando por la independencia. Cortés continuó su marcha, estuvo en Ozuluama y desde el cerrito alrededor del cual está el pueblo, pudo ver todo el país que se extendía a su vista, entonces densamente poblado y pudo darse cuenta del problema que representaba su conquista.

El avance de Cortés fue penoso, tanto por las condiciones del terreno como por la presencia de los nativos. Pero pudo al fin llegar a Chila y apoderarse de la ciudad, encontrándola deshabitada, pues sus moradores huyeron temerosos del castigo que pudiera aplicárseles por la muerte de los soldados de Garay.

No terminó en Chila el penoso avance de los españoles. Continuaron hasta llegar a un gran rodeado completamente de agua, en donde lo indígenas se creían a cubierto de to ataque.

No obstante la resistencia desesperada, Cortés logró derrotarlos. Después de este nuevo descalabro se dieron de paz quedando todo el territorio dominado por las fuerzas del Conquistador.

La guerra contra los huaxtecos se llevó en forma sangrienta, despiadada, y se hicieron innumerables prisioneros que se marcaban como esclavos y que fueron vendidos.

Dominada la huaxteca, Cortés pensó en fundar un pueblo que sirviera de Centro de Gobierno, habiendo escogido un punto que dista como ocho leguas de Chila, al que se le puso por nombre Santiesteban del Puerto y que actualmente es la Villa de Pánuco, en donde dejó como Jefe al Capitán Pedro Vallejo, con treinta caballos y cien peones.

Garay, no obstante sus fracasos, se consideraban con derechos al territorio de Huaxteca, y por lo tanto resolvió organizar una última expedición con los elementos necesarios para su conquista, encabezada por él mismo y aunque supo oportunamente que ya Cortés la había sometido a su poder, persistió en su intento, dispuesto a luchar contra los mismos españoles para reivindicar sus derechos a estas tierras.

Por su falta de previsión, la carencia de las dotes necesarias para tamaña empresa y hasta la mala suerte que le perseguía, determinaron un nuevo fracaso.

Un temporal hizo que la expedición no pudiera arribar a Pánuco, sino al Río de Las Palmas, desde donde se dirigió a la Huaxteca.

La falta de víveres, la dureza con que trataba a sus soldados, sus escrúpulos y su probidad que rayaba en locura, al grado de castigar severamente a quien tomaba semillas de las cementeras de los indígenas; su falta de tacto político sublevaba a sus naturaleza contra quienes iba con el objeto de liberarlos del yugo del Conquistador, hizo que sus soldados se insubordinaran relajándose la disciplina y esparciéndose por el país en busca de alimentos, cometiéndose toda clase de atropellos contra los nativos.

Tras de penosos sufrimientos, atravesado por bosques casi inexplorados, pantanos llenos de plagas, hambrientos, desnudos, los desordenados restos de Garay llegaron a Santiesteban del Puerto en donde fueron recibidos por el Capitán Vallejo, quien a los pocos días se apoderó de las naves que habían llegado al Pánuco al mando de Juan de Grijalva y de las provisiones que en ellas había. Garay escribió a Cortés tratando de hacerle ver sus derechos sobre la Provincia del Pánuco, enseguida pasó a México en donde fue recibido cordialmente por el Conquistador, muriendo al poco tiempo.

Los soldados de Garay quedaron en la Huaxteca esparcidos por todo el país y cometiendo toda clase de abusos hasta que, cansados los indígenas, se rebelaron matando a todos los españoles que se encontraban, los que se hacen ascender a cuatrocientos, salvándose solamente aquellos que pudieron guarecerse en Santiesteban del Puerto.

Los indígenas se concentraron en Chila para asediar a la Villa, la que resistió todas las acometidas de los huaxtecos, gracias a la decisión de su Capitán Vallejo y de los Oficiales Gonzalo de Figueroa, Alonso de Mendoza y Juan de Medina y otros  seis o siete soldados viejos de Cortés, que sostuvieron los ánimos de los defensores.

Sabedor Cortés de la situación en que se encontraban los defensores de la Villa, envió en su auxilio a Gonzalo de Sandoval, quien se dirigió a la Huaxteca por el camino de Huejutla.

Los indígenas lo atacaron desde el momento de su aparición por el rumbo de Tantoyuca, teniendo que abrirse paso combatiendo sin cesar hasta Santiesteban del Puerto, encontrándose con la novedad de la muerte de Vallejo, que fue flechado en uno de los diarios combates que se libraron en la Villa.

Sandoval abrió una campaña terrible en contra de los rebeldes. Haciendo arrasar los pueblos de Chila, Chijol, Bacaté y todas las rancherías que encontró a su paso, quemando los templos que había en esos lugares y marcando como esclavos a miles de prisioneros.

Se dice que deseando escarmentar a los indígenas a fin de prevenir nuevos levantamientos, reunió a 400 de los principales caciques en un corral y los quemó en presencia de gran número de nativos.

Ninguna guerra había sido conducida de modo tan terrible e inmisericorde como esta de la Huaxteca.

Fueron pues, Cortés y Gonzalo de Sandoval quienes sojuzgaron de una manera definitiva a la Huaxteca, para ponerla bajo el dominio de España.